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Wechselwirkungen glykosylierter Liposomen mit humanen phagozytierenden Zellen / von Andreas Engel

Liposomen, Targeting, Rezeptor, in-vitro-Test, Zellkultur

PPN (Catalogue-ID): 310112877
Personen: Engel, Andreas
Format: eBook eBook
Language: German
Sprache der Zusammenfassung: Deutsch
Published: 1999
Edition: [Elektronische Ressource]
Hochschule: Halle, Univ., Diss., 1999
Basisklassifikation: 35.78
42.15
Formangabe: Hochschulschrift
Physical Description: Online Ressource, Text + Image

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520 |a Die Arbeit untersucht die Wechselwirkung oberflächenmodifizierter Liposomen mit Makrophagen mit dem Ziel des rezeptorvermittelten Liposomentargeting. Durch den Einbau von Mannosiden (Man) in die Vesikelmembran wurden ligandentragende Liposomen hergestellt und auf die Beeinflussung der Phagozytose über Mannoserezeptoren (MR) an Makrophagen in vitro getestet. Dazu fanden Alkylmannoside Verwendung, die im lipophilen Bereich konstant und im hydrophilen Bereich durch PEG-Spacer zunehmender Länge (0...8 EtO-Einheiten) zwischen Lipidanker und KH-Ligand variieren (Man0...Man8). Die schrittweise Verlängerung des Spacers sollte die Erkennbarkeit der Liganden durch Rezeptoren systematisch untersuchen. Zur Differenzierung spezifischer (rezeptorvermittelter) und unspezifischer Wechselwirkungen kamen rezeptorpositive (MR⊕) und rezeptornegative (MRØ) Zellen zum Einsatz. Der Nachweis des MR am verwendeten Zellmaterial erfolgte durch Detektion der Rezeptorfunktion (Bindung bzw. Verdrängung von Man-Liganden) sowie durch Bindung eines monoklonalen Antikörpers. Zur Untersuchung der Zugänglichkeit der Man-Liganden und der Rolle der Liganden-Clusterung wurde ConcanavalinA als Modellrezeptor eingesetzt, um von den vergleichsweise komplexen Mechanismen bei Liposomen-Zell-Wechselwirkungen zu abstrahieren. Mannoside ohne oder mit kurzem Spacer (0 bzw. 1 EtO-Einheit) steigern gegenüber allen untersuchten Zellmodellen vorrangig durch die Verstärkung der Vesikeladhärenz die Liposomenaufnahme. Sofern vorhanden, erfordert die Bindung durch Rezeptorproteine hohe Konzentrationen dieser Mannoside in der Membran. Allein durch die damit verbundene Destabilisierung der Liposomen scheidet ihr Einsatz für ein rezeptorvermitteltes Targeting aus. Mannoside mit längerem Spacer (ab 2 EtO-Einheiten) sind demgegenüber in geringeren Konzentrationen zur Bindung an Rezeptorproteinen befähigt. Für eine Wechselwirkung mit dem MR nativer Zellen erwiesen sich besonders Man6 und Man8 als geeignet. Zur Bindung durch ConA wird die optimale Spacerlänge durch Man6 bedient. Gegenüber dem MR scheint mit Man8 das Optimum der Spacerlänge noch nicht erreicht. Neben Man6 und Man8 sind damit längere Derivate für eine rezeptorvermittelte Liposomenaufnahme als potent zu bewerten. Gegenüber MRØ Zellen wirken längere Mannoside (Spacer >= 2 EtO) als sterische Barriere und weisen mit Vergrößerung des Spacers ein zunehmendes Stealth-Potential auf. Diese unspezifische Wirkung ist von der KH-Kopfgruppe relativ unabhängig und wurde bei Einsatz strukturgleicher Glucoside, Galaktoside und Cellobioside in ähnlicher Weise erzielt. Die Ergebnisse zeigen weiterhin, daß nicht der Exponiertheit, sondern der räumlichen Organisation der Liganden entscheidende Bedeutung bei Protein-Erkennungsprozessen zukommt. Obgleich eine Mindestlänge des Spacers zwischen KH-Kopfgruppe und Lipidanker erforderlich ist, beeinflußt die Spacerlänge vor allem die Tendenz des Glykolipids zur Entmischung bzw. Clusterbildung. Darüberhinaus bestimmt die Spacerlänge die Flexibilität der einzelnen KH-Liganden. Für den Erfolg beim Erreichen effizienter Rezeptorbindung ist daher eine geeignete Clusterung bzw. Anordnung notwendig, die vom Zusammenwirken der genannten Faktoren abhängt. Der Einsatz vergleichsweise einfacher Strukturen, wie der hier verwendeten Alkylglykoside, stellt unter Variierung von Spacerlänge, Glykosidkonzentration und Lipidmatrix ein flexibles System zur Untersuchung der komplexen Mechanismen dar, die an der KH-Rezeptor-Erkennung beteiligt sind. 
520 |a In order to target liposomes to cells expressing at their surface mannose receptors (MR), alkylmannosides differing in length of the hydrophilic spacer between sugar head group and lipid backbone - from 0 through 8 ethylene glycol units (Man0...Man8) - were incorporated into liposomes. Gradual prolongation of the spacer should investigate recognition by receptor proteins systematically. Interaction of liposomes with phagocytes representing the MR (human peritoneal and pericardial macrophages) and macrophage-like cells lacking the MR (differentiated HL60 and U937 cells) was studied. Detection of MR was carried out by testing of receptor function and a monoclonal antibody assay. Liposomes containing mannosides with more than one ethylene glycol unit (EtO) spacer length were specifically aggregated by ConcanavalinA (ConA), indicating that the surface ligands were accessible to the lectin. Uptake of liposomes containing mannosides with short spacer arms (0 or 1 EtO) by cells both expressing and lacking the MR was enhanced, due to improved adherence of the liposomes. For binding to receptor proteins, if at all, concentrations of up to 40 mol% of these derivatives were necessary. Taking destabilization of the liposome membrane by high amounts of glycolipids into account, short spacer mannosides are not suitable as targeting devices. In contrast, mannosides with longer spacer arms (more than 2 EtO) are able to bind to receptor proteins at lower molar concentrations. Liposome uptake by MR expressing native macrophages was improved particularly by Man6 and Man8. Most effective binding by ConA was detected using Man6, while interaction with MR of native cells did not reach an optimum in dependence on the spacer length. Thus, besides Man6 and Man8, derivatives with longer spacer arms seem to be attractive tools to reach receptor mediated targeting. Liposome uptake by cells lacking the MR was suppressed by incorporation of longer mannosides (spacer >= 2 EtO). Extent of suppression increased with spacer length and was independent on sugar head group: similar results were obtained using glucosides, galactosides and cellobiosides of identical structure, indicating a barrier function of these longer derivatives similar to Stealth® lipids. Furthermore it could be shown, that not only the distance between sugar head group and liposome membrane but also the spacial organization of the ligands is of decisive importance for protein recognition. Although a minimum length of the spacer is necessary, the spacer length mainly influences the tendency of phase separation and clustering of the mannosides. Moreover spacer length determines flexibility of the distinct carbohydrate ligands. Thus, an approptiate spatial arrangement of the ligands, dependent on clustering and flexibility, is necessary to reach effective binding by receptor proteins. The use of relatively simple compounds, as the glycolipids tested here, variing in spacer length, molar concentration and lipid composition of the liposomes, represents a flexible system to investigate the complex mechanisms, which take part in carbohydrate protein recognition as a tool for receptor mediated targeting. 
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