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Charakterisierung eines Rattenmodells für pharmakoresistente Epilepsie / vorgelegt von Kerstin Bethmann

Ein enormes Gesundheitsproblem bei der Therapie vieler Krankheiten, darunter auch Epilepsie, stellt die Resistenz gegenüber einer Vielzahl von Medikamenten dar. Besonders gravierend gestaltet sich die Situation bei der häufigsten Epilepsieform, der Temporallappenepilepsie, da sich hier bis zu 80 % d... Full description

PPN (Catalogue-ID): 557280060
Personen: Bethmann, Kerstin
Format: eBook eBook
Language: German
Published: 2007
Hochschule: Hannover, Tierärztl. Hochsch., Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie, Diss., 2007
Basisklassifikation: 46.14
Subjects:

Ratte / Tiermodell / Epilepsie / Arzneimittelresistenz / Phenobarbital / Phenytoin

Formangabe: Hochschulschrift
Physical Description: Online-Ressource (184 S. = 1.516 Kb, text)

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520 |a Ein enormes Gesundheitsproblem bei der Therapie vieler Krankheiten, darunter auch Epilepsie, stellt die Resistenz gegenüber einer Vielzahl von Medikamenten dar. Besonders gravierend gestaltet sich die Situation bei der häufigsten Epilepsieform, der Temporallappenepilepsie, da sich hier bis zu 80 % der Patienten refraktär gegenüber Antiepileptika zeigen. Es ist daher vorteilhaft, dass für die vorliegende Studie ein elektrisches Post-Status epilepticus-Modell an Ratten zur Verfügung stand, welches die Entwicklung von spontan wiederkehrenden Anfällen nach einem initialen Insult ermöglicht und damit die Situation beim Menschen widerspiegelt, wo eine Temporallappenepilepsie beispielsweise nach einem Schädel-Hirn-Trauma auftreten kann. Nur zirka 10 % der Patienten, die auf eine Therapie mit einem ersten Antiepileptikum nicht ansprechen, antworten auf die Gabe eines zweiten antikonvulsiven Medikaments, auch wenn beide Substanzen sich in ihrer Wirkweise komplett unterscheiden. Ein Patient wird dann als pharmakoresistent eingestuft, wenn die Anfälle nach Gabe von zwei oder mehr Antiepileptika nicht um mindestens 50 % gesenkt werden können. Die vorliegende Studie ist meines Wissens nach die erste, welche im Tiermodell dieser klinischen Definition von Pharmakoresistenz gerecht wird, da durch die subsequente Gabe der Antiepileptika Phenobarbital und Phenytoin pharmakosensitive von pharmakoresisteten Tieren selektiert werden konnten. Das Modell wird daher als adäquat für Pharmakoresistenzstudien angesehen und für die weitere Untersuchung der kausalen Mechanismen der Resistenz und möglicher Behandlungsstragien empfohlen. Die zugrunde liegenden Ursachen der Pharmakoresistenz sind multifaktoriell. Eine favorisierte Hypothese ist die Überexpression von Multidrug-Transportern, wie dem P-glykoprotein (P-gp), in der Blut-Hirnschranke, welche nachgewiesenermaßen den Zutritt vieler gängiger Antiepileptika ins Gehirn, und somit zum epileptischen Fokus, limitieren. Dieser Theorie zufolge sollte durch die Hemmung der Transporter die Konzentration von Antiepileptika im epileptischen Gewebe erhöht werden können. Diese Hypothese konnte durch die Gabe des selektiven P-gp-Inhibitors Tariquidar in verschiedenen Dosierungen kurz vor der Applikation des Antiepileptikums Phenobarbital bestätigt werden, da die Phenobarbital-Resistenz der Ratten dadurch behoben werden konnte. Die vorliegende Arbeit liefert somit einen wichtigen Beleg dafür, dass wie auch von Krebspatienten bekannt, die Hochregulierung von Multidrug-Transportern in der Blut-Hirnschranke eine Hauptrolle beim Resistenzgeschehen spielt, und dass durch die Hemmung dieser Mechanismen die Konzentration der Medikamente im Gehirn steigt, und diese somit effizienter wirken können. Eine weiterer häufiger Befund beim Epilepsiegeschehen ist die veränderte Zusammensetzung von GABAA-Rezeptoruntereinheiten hin zu Benzodiazepin-insensitiven Rezeptoren. Die Ergebnisse aus vorhergehenden Studien sind dabei nicht immer konform. Meines Wissens nach, ist dies die erste Arbeit, welche Modifikationen der GABAA-Rezeptoruntereinheiten bei pharmakoresistenten und pharmakosensitiven Tieren mit immunhistochemischen Methoden verglichen hat. Dabei zeigte sich bei den refraktären Tieren im Gyrus dentatus eine deutliche Herunterregulierung der Untereinheiten α1, α2, α5 und γ2, wohingegen bei den Respondern keine solche Veränderung zu detektieren war. Da der Gyrus dentatus eine wichtige Rolle bei der Weiterleitung von exzitatorischem Input aus anderen limbischen Regionen in den Hippocampus, innehat, könnte gerade die veränderte Zusammensetzung der Untereinheiten beziehungsweise deren Runterregulierung in dieser Region zur Pharmakoresistenz beitragen. Der Gyrus dentatus ist für Aussagen über Modifikationen von GABAA-Rezeptoruntereinheiten besonders geeignet, da er nicht, wie CA1, CA3 und Hilus von starker Neurodegeneration bei Temporallappenepilepsie betroffen ist. Letzteres kann die Bewertung von veränderten Kompositionen der Untereinheiten erschweren, da die Untereinheiten schlichtweg durch einen Neuronenverlust reduziert sein können und somit die Resultate mit Vorsicht interpretiert werden müssen. Da es sich bei der Pharmakoresistenz aller Wahrscheinlichkeit nach um einen multifaktoriellen Prozess handelt, schließen sich die Hypothesen zur Überexpression der Multidrug-Transporter in der Blut-Hirnschranke und die Veränderung der GABAA-Rezeptor-Untereinheiten nicht gegenseitig aus und können zusammen am Resistenzgeschehen mitwirken bzw. die Behandlungsprognose verschlechtern. Bei der Vermittlung der Resistenz von Barbituraten wie dem hier verwendeten Phenobarbital scheint die Überexpression von P-gp eine wichtigere Rolle zu spielen als Veränderungen der GABAA-Rezeptoruntereinheiten, da die Resistenz durch die Inhibition von P-gp komplett behoben werden konnte. Bei Benzodiazpinen könnte das umgekehrte Szenario der Fall sein, was durch weitere Untersuchungen geklärt werden müsste. 
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