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Neue Wirkstoffe für die Therapie von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Chorea Huntington / vorgelegt von Barbara Strohmeier

Die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen gehört zu den großen medizinischen Herausforderungen unserer heutigen Gesellschaft. Trotz intensiver Forschungsaktivitäten auf diesem Gebiet fehlen bisher jedoch nach wie vor wirksame Behandlungsansätze zur Vorbeugung und Therapie dieser Erkrankungen. I... Full description

PPN (Catalogue-ID): 891253602
Personen: Strohmeier, Barbara [VerfasserIn]
Groschup, Martin H. [Akademischer betreuerIn]
Format: eBook eBook
Language: German
Zusammenfassungen in deutscher und englischer Sprache
Published: Hannover, Tierärztliche Hochschule Hannover, 2017
Hochschule: Dissertation, Tierärztliche Hochschule Hannover, 2017
Basisklassifikation: 44.90
46.14
Subjects:

Prion / Alzheimerkrankheit / Parkinson-Krankheit / Huntington-Chorea / Arzneimittelforschung / Tiermodell

Formangabe: Hochschulschrift
Physical Description: 1 Online-Ressource (V, 146 Seiten, 4.893 KB)

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520 |a Die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen gehört zu den großen medizinischen Herausforderungen unserer heutigen Gesellschaft. Trotz intensiver Forschungsaktivitäten auf diesem Gebiet fehlen bisher jedoch nach wie vor wirksame Behandlungsansätze zur Vorbeugung und Therapie dieser Erkrankungen. In Arbeiten zur Therapie von Prion-Erkrankungen, die am Institut für Neue und Neuartige Tierseuchenerreger durchgeführt worden waren, wurden Substanzen identifiziert, die die Umfaltung bzw. Aggregation des Prion-Proteins in vitro hemmen und im Tiermodell die Inkubationszeit teilweise signifikant verlängern. Dazu zählten Diphenylpyrazol‑Derivate (DPP), Benzylpiperazin (BZP) und Helmkraut (Scuttelaria lateriflora) mit seinen Inhaltsstoffen Baicalin und Baicalein. Ziel dieser Arbeit war es nun, diese Substanzen auch auf ihre therapeutische Eignung bei Morbus Alzheimer (AD), Morbus Parkinson (MP) und Chorea Huntington (CH) hin zu testen. Für die Untersuchungen zu Morbus Alzheimer wurde ein transgenes Mausmodell gewählt, das mutierte Varianten des Amyloid-Vorläufer-Proteins und Präsenilin1 exprimiert. Ausgehend von 2 Zuchtpaaren wurde eine Zucht mit diesen Tieren aufgebaut. Parallel erfolgte die Etablierung des immunhistochemischen Nachweises von β-Amyloid im Gehirn der Tiere. Anhand der semi‑quantitativen Auswertung der Immunhistochemie konnte zunächst eine spezifische Zunahme des β‑Amyloid-Proteins im Gehirn der Mäuse gezeigt werden, die als Indikator für die Erkrankung gilt. Im Therapieansatz wurden diesen Mäusen dann DPP, BZP, Baicalein und Baicalin, Helmkrauttee sowie unterschiedliche Wirkstoffkombinationen oral verabreicht. Die Reduktion des β‑Amyloid im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe wurde anschließend als Maß für die therapeutische Wirksamkeit der Substanz herangezogen. Die Auswertungen zeigten, dass die Behandlung mit Baicalin und Benzylpiperazin zu einer teilweise signifikanten Reduktion der β‑Amyloid Ablagerungen führten und sie damit als potentielle Wirkstoffe für die Behandlung der Alzheimer Krankheit dienen können. Auch für Morbus Parkinson wurde zunächst eine Zucht mit transgenen Mäusen aufgebaut, die eine humane Variante des α-Synuklein (A53T SNCA) exprimieren und die immunhistochemische Detektion des aggregierten α‑Synuklein etabliert. Dabei zeigte sich eine enge Korrelation zwischen der Bildung der α‑Synuklein-Aggregate und dem Auftreten zentralnervöser Störungen. Auch hier wurden die unterschiedlichen Wirkstoffe oral appliziert. Keine der verwendeten Substanzen zeigte jedoch signifikante Effekte, weder auf die Bildung der α‑Synuklein Aggregate noch auf die Überlebenszeit der Tiere. Parallel zu den Tierexperimenten wurde ein zellbasiertes In-vitro-Modell für Morbus Parkinson etabliert und murine Neuroblastomzellen (N2a) mit dem α‑Synuklein Expressionsplasmid A53T transfiziert. Hier konnte gezeigt werden, dass die Zugabe des Flavonoides Baicalein zu einer spezifischen Hemmung der α‑Synuklein Bildung führte. Schließlich wurde eine transgene Mauslinie als Modellsystem für Chorea Huntington verwendet, die eine mutierte Form des humanen Gens für Huntingtin mit 150 zusätzlichen CAG repeats exprimiert. Aufgrund der mit der Transgenität verbundenen Infertilität der Tiere war es nicht möglich, für diese Mauslinie eine Zucht aufzubauen. Auch hier wurde der immunhistochemische Nachweis des aggregierten Huntingtin etabliert. Aufgrund der geringen Tierzahl wurde für Chorea Huntington nur ein Therapieversuch mit Helmkrauttee vorgenommen. Nach oraler Applikation des Tees wurde eine Reduktion der Aggregate im Vergleich zur Kontrolle nachgewiesen, die jedoch versuchsansatzbedingt nicht statistisch signifikant war. Zusammenfassend zeigen die Untersuchungen, dass die zwei Substanzen Benzylpiperazin und Baicalin aussichtreiche Wirkstoffkandidaten für die orale Behandlung von Morbus Alzheimer im Tiermodell darstellen. Bislang sind jedoch die molekularen Wirkmechanismen nicht geklärt. Zudem müssen zukünftige Studien klären, ob diese therapeutischen Effekte auch bei der Behandlung von Menschen zu erzielen sind. 
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